Synonymes

• Encéphalopathie épileptique néonatale liée au KCNQ2

• Encéphalopathie épileptique de la petite enfance 7 (EIEE7)

• Épilepsie KCNQ2

• Encéphalopathie KCNQ2

• Encéphalopathie épileptique KCNQ2

Maladies associées

• Crises / convulsions néonatales familiales bénignes (BFNC / S)

La découverte du gène KCNQ2

L'histoire de l'identification de l'encéphalopathie épileptique et développementale KCNQ2 comme un trouble identifiable commence par l'identification et la caractérisation d'un autre trouble apparenté, l'épilepsie néonatale familiale bénigne (BFNE). Cette condition a été décrite pour la première fois comme un syndrome en 1964 par les médecins Rett et Teubel. Ils ont signalé une famille avec huit personnes touchées sur 3 générations. Le plus jeune enfant a eu des crises à l'âge de 3 jours, décrites comme des événements tonico-cloniques survenant plusieurs fois par jour. Les EEG étaient normaux entre les crises, et les enfants se sont développés de manière appropriée après la disparition des crises. Cela se produisait généralement plus tard dans l'enfance. Au cours des vingt années suivantes, d'autres familles aux histoires similaires ont été décrites. Dans certains cas, les crises ont persisté jusqu'à un âge avancé, mais les résultats étaient par ailleurs favorables. Le profil d'hérédité a été déterminé comme étant autosomique dominant (voir la section Populations affectées pour plus d'explications) et les tests génétiques ont lié la maladie au bras long du chromosome 20 (voir la section Causes pour plus de définitions). En 1998, les chercheurs ont identifié un gène dans la région dont la structure semblait similaire à celle d'un canal potassique dans le cœur. Ce nouveau gène a été conventionnellement nommé KCNQ2. Par la suite, plusieurs familles ont été identifiées dans lesquelles les résultats étaient non bénins, avec ou des crises persistantes qui ne répondaient pas aux médicaments, aux troubles du développement ou aux deux. Cela a incité un groupe de chercheurs à dépister les patients atteints de syndromes d'épilepsie néonatale sévère pour des mutations dans KCNQ2. Huit cas ont été identifiés dans ce groupe de 80 patients, ces enfants partageant de nombreuses caractéristiques. Depuis le document initial en 2011, beaucoup plus de personnes ont été diagnostiquées et le syndrome a été défini plus en détail.

Signes et symptômes

L'encéphalopathie développementale et épileptique KCNQ2 (KCNQ2) se présente généralement avec des convulsions au cours de la première semaine de vie. Les convulsions apparaissent comme un raidissement du corps (tonique) souvent associé à des spasmes et à des changements de la respiration ou de la fréquence cardiaque. Les crises sont généralement assez fréquentes (plusieurs par jour) et souvent difficiles à traiter. En règle générale, les crises sont associées à des modèles d'ondes cérébrales anormales sur l'EEG pendant cette période. Les crises de KCNQ2 se résolvent souvent en quelques mois ou années, mais les enfants ont un certain degré de déficience développementale impliquant un ou plusieurs domaines (moteur, social, langage, cognition). Il existe une grande variabilité dans les symptômes des patients diagnostiqués avec KCNQ2. Certains ont très peu ou pas d'activité épileptique et les troubles du développement peuvent aller de légers à graves, en fonction d'un certain nombre de facteurs différents. caractéristiques autistiques ou autres comorbidités.

KCNQ2 et saisies

Les saisies sont l'une des caractéristiques de KCNQ2. Presque toutes les personnes atteintes de KCNQ2 subissent des crises au cours des premiers jours de leur vie. C'est le plus souvent le symptôme qui conduit au test conduisant au diagnostic de KCNQ2. Après cette période néonatale précoce, il existe une grande variabilité dans l'activité de crise que chaque patient éprouve. De nombreux patients parviennent à un bon contrôle des crises avec les médicaments disponibles, tandis que certains ont des crises réfractaires qui sont difficiles à contrôler et qui se poursuivent plus tard dans la vie. Certains voient les crises se dissiper peu de temps après la crise initiale. Même pour ceux dont les crises disparaissent au cours des premières années de la vie, beaucoup continuent à être à risque de crises fébriles ou sporadiques, même lorsqu'ils sont plus âgés.

Il existe différents types de crises chez les personnes atteintes de KCNQ2. Les classifications de crise utilisées par les experts ont été récemment mises à jour et sont décrites dans l'image ci-jointe.

KCNQ2 et l'autisme

De nombreux enfants diagnostiqués avec KCNQ2 présentent également des symptômes d'autisme, en raison de l'impact de KCNQ2. En plus des troubles cognitifs et développementaux généraux qui affectent presque toutes les personnes atteintes de KCNQ2, de nombreux enfants présentent également des mouvements répétitifs, un mauvais contact visuel, une auto-agression, une sensibilité sonore ou d'autres symptômes associés à l'autisme. Par conséquent, les thérapies connues pour être efficaces pour traiter l'autisme peuvent être utiles. SimmonsVIP, l'un des chefs de file de la recherche génétique liée à l'autisme, étudie le KCNQ2 comme l'une des causes génétiques de l'autisme.

Diagnostic de KCNQ2

Tests cliniques et évaluations de bilan

EEG: L'une des premières étapes de l'évaluation des crises consiste à caractériser les modèles d'activité cérébrale associés aux crises. Cela se fait en faisant un électroencéphalogramme ou un EEG. Il s'agit d'un moyen indolore et non invasif d'enregistrer les schémas d'activité électrique du cerveau. Les électrodes placées sur le cuir chevelu collectent et enregistrent les ondes électriques pendant les périodes d'activité, de sommeil et de crises. KCNQ2 est souvent associé à un modèle de suppression de rafale sur l'EEG mais peut avoir d'autres anomalies non spécifiques et l'EEG n'est généralement pas normal entre les crises, contrairement à BFNE, dans lequel l'EEG peut se normaliser.

Lorsque des crises sont présentes dans l'enfance, il existe un certain nombre de causes potentielles que les médecins et les assureurs devront peut-être exclure avant de poursuivre les tests génétiques. Cela dépend souvent de la présentation et d'autres facteurs cliniques. Les tests qui peuvent être effectués comprennent des évaluations d'infections, de perturbations électrolytiques, de troubles métaboliques et de problèmes structurels dans le cerveau.

IRM: L'imagerie par résonance magnétique (IRM) est une technique radiologique qui produit des images détaillées de coupes transversales ou de coupes du cerveau à l'aide d'un champ magnétique. Les images peuvent fournir des informations sur les malformations des structures cérébrales ou d'autres types de lésions couramment observées dans l'épilepsie. Les malformations du canal potassique causées par la mutation KCNQ2 sont trop petites pour être détectées par IRM.

Tests génétiques: le diagnostic de KCNQ2 se fait enfin au moyen de tests de génétique moléculaire. cela peut être fait en examinant uniquement le gène du canal potassique ou par un test génétique qui recherche des mutations dans un certain nombre de gènes associés à l'épilepsie infantile, ou même dans l'ensemble du génome ou de l'exome, qui criblent tous ou presque tous les génies.

Thérapies standard

Les décisions de traitement peuvent exiger les efforts coordonnés d'une équipe de spécialistes. Les pédiatres, neurologues, pédiatres du développement et / ou autres professionnels de la santé peuvent avoir besoin de planifier systématiquement et complètement le traitement d'un enfant atteint.

Dans certains cas, il est possible que le traitement avec des médicaments anticonvulsivants puisse aider à réduire ou à contrôler divers types d'activité épileptique associés à KCNQ2. Les médicaments anticonvulsivants ont de nombreux mécanismes d'action différents et il n'est pas tout à fait clair quels médicaments sont les meilleurs pour KCNQ2. Certains rapports suggèrent que les enfants réagissent mieux aux médicaments qui affectent la façon dont les ions sodium ou potassium s'écoulent dans les cellules nerveuses; cependant, le nombre d'enfants évalués dans ces études peut être trop petit pour tirer ces conclusions. Dans la pratique, les crises sont traitées avec une large gamme de médicaments différents, le plus souvent en association, chez les enfants atteints de KCNQ2. Si les crises ne répondent pas aux médicaments, d'autres traitements, y compris des régimes, des appareils et des chirurgies spécialisées peuvent être envisagés.

Génétique dans KCNQ2

KCNQ2 est causé par une mutation du gène KCNQ2, situé sur le chromosome 20.

Chromosomes: Les chromosomes se trouvent dans le noyau des cellules humaines et portent les informations génétiques de chaque individu. Les cellules du corps humain ont normalement 46 chromosomes dans chaque cellule. Les paires de chromosomes humains numérotés de 1 à 22 sont appelées autosomes, en plus des chromosomes sexuels, qui sont désignés X et Y (les mâles ont un chromosome X et un chromosome Y et les femelles ont deux chromosomes X). Chaque chromosome a un bras court désigné "p" et un bras long désigné "q". Chaque chromosome est en outre subdivisé en plusieurs bandes numérotées. Par exemple, "chromosome 11p13" se réfère à la bande 13 sur le bras court (p) du chromosome 11. Les bandes numérotées spécifient l'emplacement des milliers de gènes sur chaque chromosome.

Gènes: Chaque chromosome contient des milliers de gènes et chacun de ces gènes contient le code avec les «instructions» pour tous les composants du corps humain. Chaque gène est un segment d'ADN avec des instructions pour un composant particulier. Dans le cas de KCNQ2, il y a une erreur de code dans le gène KCNQ2. Cette erreur peut être héritée d'un parent ou se produire spontanément. Dans les cas où la mutation est héréditaire, un seul parent peut avoir porté la mutation pour qu'elle soit vue chez l'enfant. Dans certains cas, le parent peut ne jamais présenter de symptômes de la maladie si la mutation ne concerne qu'une petite partie des cellules du parent, mais l'enfant peut avoir la mutation dans de nombreuses autres cellules, conduisant à une maladie symptomatique. Dans de nombreux cas, la mutation dans KCNQ2 n'est pas héritée et est appelée "de novo". Des mutations de novo dans le gène KCNQ2 se produisent lorsque les gènes sont copiés à plusieurs reprises lorsque les cellules se divisent peu après la conception. Lorsque les gènes sont copiés, il y a parfois une erreur aléatoire dans le code génétique, comme une «faute de frappe». Cette erreur peut être la suppression d'une des «lettres» dans le code, ou il peut s'agir d'une substitution d'une «lettre» incorrecte dans le code.

Nucléotides: Les gènes sont constitués de nucléotides. Les gènes portent le code pour créer le corps humain à l'aide de séquences nucléotidiques. Il y a environ 3 milliards de nucléotides qui composent l'ADN d'un humain. Dans la plupart des cas de KCNQ2, il y a une erreur dans un seul de ces 3 milliards de nucléotides, mais c'est dans une position qui code pour une protéine critique.

Il n'y a que quatre nucléotides utilisés dans tout le code génétique; ce sont la cytosine (C), la thymine (T), l'adénine (A) et la guanine (G). Diverses combinaisons de trois nucléotides, en fonction des nucléotides et dans quel ordre, codent pour divers acides aminés. Ces acides aminés, à leur tour, sont les éléments constitutifs des protéines. C'est ainsi que les nucléotides qui composent le code des gènes déterminent quelles protéines se forment. Lorsqu'il y a une erreur ou une mutation dans la séquence nucléotidique, la protéine résultante est malformée. Dans le cas de KCNQ2, la mutation (l'erreur dans laquelle le nucléotide est présent) est dans la séquence d'ADN qui code pour KCNQ2, ou le canal potassique. Étant donné que le canal potassique est important pour le cerveau qui envoie des signaux dans tout le corps,

Gain ou perte de mutations fonctionnelles: selon l'endroit où se trouve l'erreur et quelle est l'erreur (quel nucléotide est substitué ou manquant), la mutation peut entraîner une «perte de fonction» du canal potassique (fermé plus qu'il ne le fallait) ) ou avoir un "gain de fonction" (être plus ouvert qu'il ne devrait l'être). La grande majorité des cas de KCNQ2 sont dus à une perte de fonction dans le canal potassique. Avec une communauté croissante de patients diagnostiqués et des données de variantes collectées, on comprend de plus en plus quelles mutations, ou variantes, entraînent un gain de fonction et lesquelles entraînent une perte de fonction. Comprendre si un patient gagne ou perd une fonction peut avoir des implications pour un traitement recommandé, en particulier lorsque des thérapies plus ciblées sont en cours de développement.

Lisez votre rapport génétique

La plupart des familles reçoivent les nouvelles de la

Diagnostic KCNQ2 de son enfant verbalement à partir de

un médecin, souvent suivi d'un rapport écrit de la

laboratoire effectuant le test. Ce rapport de

le laboratoire contiendra des informations sur la variante spécifique

de la mutation KCNQ2 qui peut être utile pour

identifier les traitements potentiels ou les résultats possibles.

Pour expliquer ce que signifie l'information,

nous utiliserons un exemple spécifique du rapport

GeneDx génétique d'un patient. Le rapport dit:

p.Arg333Trp

(CGG> TGG)

vers 997C> T

Le rapport est rédigé selon une approche «descendante». En commençant par la première ligne décrivant l'acide aminé (ou le bloc de construction de la protéine produite), la deuxième ligne décrivant la séquence nucléotidique, qui a provoqué la production de ces acides aminés particuliers, et la dernière ligne décrivant l'ADN codant, qui codes pour les nucléotides. Cependant, en réalité, le processus se déroule dans l'ordre inverse, comme décrit dans la section Génétique de KCNQ2 . La mutation entre en jeu avec une erreur dans un nucléotide dans l'ADN codant, entraînant une erreur dans la séquence nucléotidique, entraînant une erreur dans l'acide aminé produit.

La première ligne: p.Arg333Trp parle de la protéine pour laquelle il est codé (le «p» est l'abréviation de protéine). Dans le cas de cette variante particulière, la mutation entraîne la production de l'acide aminé tryptophane (en abrégé Trp) au lieu de l'arginine (en abrégé Arg) en position 333. L'abréviation est écrite (p = protéine). (Acide aminé correct, dans ce cas Arg ou arginine) (emplacement de la mutation, dans ce cas 333) (acide aminé réel, dans ce cas Trp ou tryptophane).

La deuxième ligne (CGG> TGG) signifie que ce patient a la séquence nucléotidique TGG à la place de CGG (qui est la séquence normale). La séquence TGG code pour le tryptophane, ce qui explique pourquoi il a cet acide aminé au lieu de l'arginine (qui est codée par CGG). Le signe ">" signifie qu'il s'agit d'un remplacement. S'il y a un signe "_", cela signifie qu'il s'agit d'une annulation. Le tableau montre comment ces trois séquences nucléotidiques, ou «codons ADN», codent pour les acides aminés.

La dernière ligne c.997C> T explique la mutation dans l'ADN codant (l'ADN codant est ce qui code pour la protéine, décrite dans la première ligne). Ce rapport indique que la cytosine nucléotidique (en abrégé C) est remplacée par la thymine (en abrégé T) au numéro de nucléotide (ou position) 997. C'est pourquoi les lettres sont TGG au lieu de CGG dans la séquence indiquée à la ligne 2 ci-dessus.

Rejoignez la base de données des variantes et accédez aux informations sur les variantes

Les données sur les variantes connues de KCNQ2 sont collectées dans la base de données RIKEE, qui est maintenue par Baylor College of Medicine. Cliquez sur ce lien pour plus d' informations sur RIKEE.org

CAUSE

Le gène KCNQ2

Le gène altéré chez les patients atteints d'encéphalopathie épileptique et développementale KCNQ2 (KCNQ2) est le gène d'un canal potassique dans le cerveau, situé sur le bras long du chromosome 20, en position 13.3 (20p13.3).

Le gène KCNQ2 appartient à une famille d'autres gènes de canaux ioniques et est parfois abrégé en Kv7.2. Les canaux ioniques sont des pores dans la membrane cellulaire, autour de l'extérieur des cellules, avec des portes qui permettent aux atomes chargés (ions) d'entrer et de sortir des cellules. Ces ions jouent un rôle clé dans la capacité d'une cellule à générer et à transmettre des signaux électriques.

Les gènes des canaux ioniques partagent des propriétés importantes et sont nommés pour les refléter. "K" est le symbole chimique du potassium, qui est un ion chargé positivement. CN est une abréviation de canal. Le gène KCNQ2 est le deuxième membre de la sous-famille Q indiquant que le canal dépend de la tension. Être sous tension signifie que le canal s'ouvre et se ferme en fonction de la charge dans l'environnement de la cellule. Les mutations du gène KCNQ2 provoquent un spectre de maladies allant des crises bénignes dans l'enfance à l'encéphalopathie épileptique développementale. Ces différences sont probablement basées sur le degré de dysfonctionnement des canaux potassiques. Ces mutations qui provoquent une encéphalopathie se trouvent généralement dans l'un de plusieurs domaines particuliers. Toutefois,

KCNQ2 est une maladie autosomique dominante. La plupart des maladies génétiques sont déterminées par le statut de deux copies d'un gène, l'une reçue du père et l'autre de la mère. Les maladies génétiques dominantes surviennent lorsqu'une seule copie d'un gène anormal est nécessaire pour provoquer une maladie particulière.

Le gène anormal peut être hérité de l'un des parents ou être le résultat d'une nouvelle mutation (changement génétique ou mutation de novo) chez l'individu affecté. Si un parent est porteur du gène, le risque de transmettre le gène anormal d'un parent atteint à une progéniture est de 50% pour chaque grossesse. Le risque est le même pour les hommes et les femmes. Chez certains individus, le trouble est dû à une nouvelle mutation génétique (de novo) qui se produit dans l'ovule ou le sperme. Dans de telles situations, le trouble n'est pas hérité des parents.

La plupart des cas d'encéphalopathie épileptique et développementale KCNQ2 surviennent de novo (causés par une mutation spontanée et non hérités d'un parent). Cependant, un petit nombre de patients KCNQ2 ont hérité du gène muté d'un parent. Dans beaucoup de ces cas, le parent peut présenter peu ou pas de symptômes de la maladie, par rapport à l'enfant, car seules quelques cellules du corps du parent contiennent une copie du gène affecté, dans une condition connue sous le nom de mosaïcisme. Un parent qui est une mosaïque pour la mutation KCNQ2 peut avoir suffisamment de copies fonctionnant correctement du gène KCNQ2 (et donc suffisamment de canaux potassiques correctement formés) pour ne présenter aucun symptôme clinique, mais la mutation peut être transmise à un enfant qui peut alors porter le gène muté dans toutes leurs cellules.

Populations affectées

KCNQ2 affecte les hommes et les femmes de la même manière et affecte également les personnes d'origine ethnique. Les cas ne sont souvent pas diagnostiqués ou mal diagnostiqués, ce qui rend difficile la détermination de la fréquence réelle du trouble dans la population générale. De plus, la découverte relativement récente de ce trouble signifie qu'il y a des patients plus âgés dans la communauté qui n'ont pas été testés ou qui ont reçu un autre diagnostic erroné.

Plusieurs chercheurs ont tenté de déterminer la fréquence de ce trouble en testant des groupes d'enfants atteints de troubles épileptiques non diagnostiqués qui partagent certaines des caractéristiques du KCNQ2 (apparition néonatale, encéphalopathie épileptique). Dans un groupe de 84 patients présentant des crises néonatales ou infantiles précoces et des troubles du développement associés, des mutations de KCNQ2 ont été identifiées chez 11 patients (13%). Dans un autre groupe de 239 patients atteints d'encéphalopathie épileptique de la petite enfance (EIEE), 12 patients (5%) présentaient des mutations du gène KCNQ2. KCNQ2 est rare et représente environ 10% des patients atteints d'encéphalopathie épileptique apparaissant au cours des trois premiers mois de vie; cependant, l'incidence du KCNQ2 est d'environ 2,8 / 100 000 naissances vivantes (soit plus de 3 000 nouveaux cas par an dans le monde), soit environ la moitié du nombre de naissances avec le syndrome de Dravet.

Maladies associées

Les symptômes des troubles suivants peuvent être similaires à ceux de KCNQ2. Les comparaisons peuvent être utiles pour un diagnostic différentiel:

L'épilepsie est un groupe de troubles neurologiques caractérisés par des décharges électriques anormales dans le cerveau. Elle se caractérise par une perte de conscience, des convulsions, des spasmes, une confusion sensorielle et des troubles du système nerveux autonome. Il existe de nombreux types d'épilepsie et de convulsions, et la cause exacte est souvent inconnue. (Pour plus d'informations sur ce trouble, choisissez «épilepsie» comme terme de recherche dans la base de données sur les maladies rares.) L'épilepsie peut apparaître comme un symptôme de nombreuses maladies génétiques. Les maladies génétiques couramment associées à l'épilepsie comprennent le syndrome de Rett, le syndrome d'Angelman, le syndrome de Dravet, le syndrome de Lennox-Gastaut et le syndrome de West.

Le syndrome d'Ohtahara (SG), parfois appelé encéphalopathie épileptique de la petite enfance (EIEE), est un type rare d'épilepsie qui survient généralement au cours des 1 à 3 premiers mois de la vie. Elle se caractérise par de fréquentes crises toniques difficiles à traiter. Les crises toniques apparaissent comme un raidissement d'un membre ou d'un corps. Le trouble est également caractérisé par un électroencéphalogramme sévèrement anormal (EEG) appelé «suppression de rafale» dans lequel de courtes périodes d'activité cérébrale anormale sont séparées par plusieurs secondes d'immobilité. Le syndrome d'Ohtahara est considéré comme une encéphalopathie épileptique car on pense que cette activité cérébrale anormale contribue aux troubles cognitifs et comportementaux associés au trouble. La plupart des enfants développeront d'autres types de crises telles que des spasmes infantiles ou recevront un diagnostic supplémentaire de syndrome de Lennox-Gastaut à mesure qu'ils grandiront. Il existe de nombreuses causes de ce syndrome épileptique, notamment des troubles métaboliques, des malformations ou des lésions cérébrales génétiques et structurelles. Les mutations KCNQ2 sont l'une des causes des symptômes du syndrome d'Ohtahara.

Le syndrome de Lennox-Gastaut (LGS) est un type rare d'épilepsie qui survient généralement dans la petite enfance ou la petite enfance. Le trouble se caractérise par des épisodes fréquents de perturbations électriques incontrôlées dans le cerveau (convulsions) et, dans de nombreux cas, des retards dans l'acquisition de compétences nécessitant la coordination de l'activité mentale et musculaire (retard psychomoteur). Les personnes atteintes du trouble peuvent subir différents types de crises, notamment des crises de chute, des crises toniques, des absences et des convulsions. Le syndrome de Lennox-Gastaut peut être dû ou survenir en association avec un certain nombre de troubles ou d'affections sous-jacentes différents, y compris des mutations dans le gène KCNQ2. (Pour plus d'informations sur ce trouble, choisissez «Lennox-Gastaut» comme terme de recherche dans la base de données des maladies rares.)