Sinónimos

• Encefalopatía epiléptica neonatal relacionada con KCNQ2

• Encefalopatía epiléptica de la primera infancia 7 (EIEE7)

• Epilepsia KCNQ2

• Encefalopatía KCNQ2

• Encefalopatía epiléptica KCNQ2

Dolencias relacionadas

• Convulsiones / convulsiones neonatales familiares benignas (BFNC / S)

El descubrimiento del gen KCNQ2

La historia de la identificación de la encefalopatía epiléptica y del desarrollo KCNQ2 como un trastorno identificable comienza con la identificación y caracterización de otro trastorno relacionado, la epilepsia neonatal familiar benigna (BFNE). Esta condición fue descrita por primera vez como un síndrome en 1964 por los médicos Rett y Teubel. Informaron de una familia con ocho personas afectadas durante 3 generaciones. El niño más pequeño tuvo convulsiones a los 3 días de edad descritas como eventos tónico-clónicos que ocurren varias veces al día. Los EEG fueron normales entre las convulsiones y los niños se desarrollaron adecuadamente después de que las convulsiones remitieron. Por lo general, esto sucedía más tarde en la infancia. Durante los siguientes veinte años, se describieron otras familias con historias similares. En algunos casos, las convulsiones persistieron hasta la vejez, pero los resultados fueron favorables. Se determinó que el patrón de herencia era autosómico dominante (consulte la sección Poblaciones afectadas para obtener más información) y las pruebas genéticas vincularon la enfermedad con el brazo largo del cromosoma 20 (consulte la sección Causas para obtener más definiciones). En 1998, los investigadores identificaron un gen en la región que parecía similar en estructura a un canal de potasio dentro del corazón. Este nuevo gen se ha denominado convencionalmente KCNQ2. Posteriormente, se identificaron varias familias en las que los resultados no eran benignos, tenían convulsiones persistentes o que no respondían a las drogas, deterioro del desarrollo o ambos. Esto llevó a un grupo de investigadores a examinar a los pacientes con síndromes de epilepsia neonatal graves para detectar mutaciones en KCNQ2. Se identificaron ocho casos de ese grupo de 80 pacientes, y esos niños compartían muchas características. Desde el documento inicial en 2011, se ha diagnosticado a muchas más personas y el síndrome se ha definido con más detalle.

Signos y síntomas

La encefalopatía epiléptica y del desarrollo KCNQ2 (KCNQ2) suele presentarse con convulsiones en la primera semana de vida. Las convulsiones aparecen como rigidez del cuerpo (tónico) a menudo asociado con espasmos y cambios en la respiración o la frecuencia cardíaca. Las convulsiones son generalmente bastante frecuentes (muchas al día) y, a menudo, difíciles de tratar. Por lo general, las convulsiones se asocian con patrones anormales de ondas cerebrales en el EEG durante este período. Las crisis en KCNQ2 a menudo se resuelven en meses o años, pero los niños tienen algún grado de deterioro del desarrollo que involucra uno o más dominios (motor, social, lenguaje, cognición). Existe una amplia variabilidad en los síntomas de los pacientes diagnosticados con KCNQ2. Algunos tienen muy poca o ninguna actividad convulsiva, y el deterioro del desarrollo puede variar de leve a severo, dependiendo de varios factores diferentes. características autistas u otras comorbilidades.

KCNQ2 y convulsiones

Las convulsiones son una de las características distintivas de KCNQ2. Casi todas las personas con KCNQ2 experimentan convulsiones en los primeros días de vida. Este es con mayor frecuencia el síntoma que conduce a la prueba que conduce al diagnóstico de KCNQ2. Después de este período neonatal temprano, existe una amplia variabilidad en la actividad convulsiva que experimenta cada paciente. Muchos pacientes pueden lograr un buen control de las convulsiones con los medicamentos disponibles, mientras que algunos tienen convulsiones refractarias que son difíciles de controlar y continúan en la vida posterior. Algunos ven que las convulsiones se disipan poco después de la actividad convulsiva inicial. Incluso para aquellos cuyas convulsiones se resuelven durante los primeros años de vida, muchos continúan en riesgo de convulsiones febriles o esporádicas incluso cuando son mayores.

Hay varios tipos de convulsiones que experimentan las personas con KCNQ2. Las clasificaciones de crisis utilizadas por los expertos se han actualizado recientemente y se describen en la imagen adjunta.

KCNQ2 y autismo

Muchos niños diagnosticados con KCNQ2 también muestran síntomas de autismo, como resultado del impacto de KCNQ2. Además de las discapacidades cognitivas y del desarrollo generales que afectan a casi todas las personas con KCNQ2, muchos niños también presentan movimientos repetitivos, contacto visual deficiente, autolesiones, sensibilidad al sonido u otros síntomas asociados con el autismo. Por lo tanto, las terapias que se sabe que son efectivas para tratar el autismo pueden ser útiles. SimmonsVIP, uno de los líderes en la investigación genética relacionada con el autismo, está investigando KCNQ2 como una de las causas genéticas del autismo.

Diagnóstico de KCNQ2

Pruebas clínicas y evaluaciones de trabajo.

EEG: uno de los primeros pasos en la evaluación de las convulsiones es caracterizar los patrones de actividad cerebral asociados con las convulsiones. Esto se hace mediante un electroencefalograma o EEG. Este es un medio indoloro y no invasivo de registrar los patrones de actividad eléctrica del cerebro. Los electrodos colocados en el cuero cabelludo recogen y registran ondas eléctricas durante los períodos de actividad, sueño y convulsiones. KCNQ2 a menudo se asocia con un patrón de supresión de ráfagas en el EEG, pero puede tener otras anomalías inespecíficas y el EEG no es normalmente normal entre las convulsiones, a diferencia de la BFNE, en la que el EEG puede normalizarse.

Cuando las convulsiones están presentes en la infancia, hay una serie de posibles causas que los médicos y las aseguradoras deben descartar antes de continuar con las pruebas genéticas. Esto a menudo depende de la presentación y otros factores clínicos. Las pruebas que se pueden realizar incluyen evaluaciones de infecciones, alteraciones electrolíticas, alteraciones metabólicas y problemas estructurales en el cerebro.

IRM: la resonancia magnética (IRM) es una técnica radiológica que produce imágenes detalladas de secciones transversales o secciones del cerebro utilizando un campo magnético. Las imágenes pueden proporcionar información sobre cualquier malformación de las estructuras cerebrales u otros tipos de lesiones que se ven comúnmente en la epilepsia. Las malformaciones del canal de potasio causadas por la mutación KCNQ2 son demasiado pequeñas para ser detectadas con una resonancia magnética.

Pruebas genéticas: el diagnóstico de KCNQ2 se realiza finalmente mediante pruebas genéticas moleculares. esto se puede hacer examinando solo el gen del canal de potasio o mediante una prueba genética que busque mutaciones en varios genes asociados con la epilepsia infantil, o incluso en todo el genoma o exoma, que detecta todos o casi todos los genios.

Terapias estándar

Las decisiones de tratamiento pueden requerir los esfuerzos coordinados de un equipo de especialistas. Los pediatras, neurólogos, pediatras del desarrollo y / u otros profesionales de la salud pueden necesitar planificar de manera sistemática y completa el tratamiento de un niño afectado.

En algunos casos, es posible que el tratamiento con medicamentos anticonvulsivos pueda ayudar a reducir o controlar varios tipos de actividad convulsiva asociada con KCNQ2. Los fármacos anticonvulsivos tienen muchos mecanismos de acción diferentes y no está del todo claro qué fármacos son los mejores para KCNQ2. Algunos informes sugieren que los niños responden mejor a los medicamentos que afectan la forma en que los iones de sodio o potasio fluyen hacia las células nerviosas; sin embargo, el número de niños evaluados en estos estudios puede ser demasiado pequeño para sacar estas conclusiones. En la práctica, las convulsiones se tratan con una amplia gama de medicamentos diferentes, la mayoría de las veces en combinación, en niños con KCNQ2. Si las convulsiones no responden a los medicamentos, se pueden considerar otros tratamientos, como dietas, dispositivos y cirugías especializadas.

Genética en KCNQ2

KCNQ2 es causado por una mutación en el gen KCNQ2, ubicado en el cromosoma 20.

Cromosomas: los cromosomas se encuentran en el núcleo de las células humanas y llevan la información genética de cada individuo. Las células del cuerpo humano normalmente tienen 46 cromosomas en cada célula. Los pares de cromosomas humanos numerados del 1 al 22 se denominan autosomas, además de los cromosomas sexuales, que se denominan X e Y (los machos tienen un cromosoma X y uno Y y las hembras dos cromosomas X). Cada cromosoma tiene un brazo corto denominado "p" y un brazo largo denominado "q". Cada cromosoma se subdivide además en muchas bandas numeradas. Por ejemplo, "cromosoma 11p13" se refiere a la banda 13 en el brazo corto (p) del cromosoma 11. Las bandas numeradas especifican la ubicación de los miles de genes en cada cromosoma.

Genes: cada cromosoma contiene miles de genes y cada uno de estos genes contiene el código con las "instrucciones" para todos los componentes del cuerpo humano. Cada gen es un segmento de ADN con instrucciones para un componente en particular. En el caso de KCNQ2, hay un error en el código del gen KCNQ2. Este error puede heredarse de uno de los padres u ocurrir de forma espontánea. En los casos en que la mutación se hereda, solo uno de los padres puede haber sido portador de la mutación para que se vea en el niño. En algunos casos, es posible que el padre nunca presente síntomas de la enfermedad si la mutación se encuentra solo en una pequeña porción de las células del padre, pero el niño puede tener la mutación en muchas más células, lo que lleva a una enfermedad sintomática. En muchos casos, la mutación en KCNQ2 no se hereda y se denomina "de novo". Las mutaciones de novo en el gen KCNQ2 ocurren cuando los genes se copian una y otra vez a medida que las células se dividen poco después de la concepción. Cuando se copian genes, a veces hay un error aleatorio en el código genético, como un "error tipográfico". Este error puede ser la eliminación de una de las "letras" en el código, o puede ser una sustitución de una "letra" incorrecta en el código.

Nucleótidos: los genes están formados por nucleótidos. Los genes llevan el código para crear el cuerpo humano utilizando secuencias de nucleótidos. Hay alrededor de 3 mil millones de nucleótidos que componen el ADN de un ser humano. En la mayoría de los casos de KCNQ2, hay un error en solo uno de estos 3 mil millones de nucleótidos, pero está en una posición que codifica una proteína crítica.

Solo se utilizan cuatro nucleótidos en todo el código genético; son citosina (C), timina (T), adenina (A) y guanina (G). Varias combinaciones de tres nucleótidos, dependiendo de qué nucleótidos y en qué orden, codifican varios aminoácidos. Estos aminoácidos, a su vez, son los componentes básicos de las proteínas. Así es como los nucleótidos que componen el código de los genes determinan qué proteínas se forman. Cuando hay un error o una mutación en la secuencia de nucleótidos, la proteína resultante está mal formada. En el caso de KCNQ2, la mutación (el error en el que está presente el nucleótido) está en la secuencia de ADN que codifica para KCNQ2, o el canal de potasio. Dado que el canal de potasio es importante para el cerebro que envía señales a todo el cuerpo,

Ganancia o pérdida de mutaciones funcionales: dependiendo de dónde está el error y cuál es el error (qué nucleótido está sustituido o falta), la mutación puede resultar en una "pérdida de función" del canal de potasio (cerrándose más de lo necesario). ) o tener una "ganancia de función" (estar abierto más de lo debido). La gran mayoría de los casos de KCNQ2 se deben a una pérdida de función en el canal de potasio. Con una comunidad cada vez mayor de pacientes diagnosticados y la recopilación de datos de variantes, existe una comprensión cada vez mayor de qué mutaciones o variantes causan ganancia en la función y cuáles causan pérdida de función. Comprender si un paciente está ganando o perdiendo función puede tener implicaciones para un curso de tratamiento recomendado, particularmente cuando se están desarrollando terapias más dirigidas.

Lea su informe genético

La mayoría de las familias reciben la noticia

Diagnóstico KCNQ2 de su hijo verbalmente desde

un médico, seguido a menudo de un informe escrito de la

laboratorio que realiza la prueba. Este informe de

El laboratorio contendrá información sobre la variante específica.

de la mutación KCNQ2 que puede ser útil para

identificar tratamientos potenciales o posibles resultados.

Para explicar qué significa la información,

Usaremos un ejemplo específico del informe.

GenDx genético de un paciente. El informe dice:

p.Arg333Trp

(CGG> TGG)

c.997C> T

El informe está escrito con un enfoque "de arriba hacia abajo". Comenzando con la primera línea que describe el aminoácido (o componente básico de la proteína que se está produciendo), la segunda línea que describe cuál es la secuencia de nucleótidos, que causó la producción de esos aminoácidos en particular, y la última línea que describe el ADN codificante, que códigos de nucleótidos. Sin embargo, en realidad, el proceso ocurre en orden inverso, como se describe en la sección de Genética en KCNQ2 . La mutación entra en juego con un error en un nucleótido en el ADN codificante, lo que resulta en un error en la secuencia de nucleótidos, lo que resulta en un error en el aminoácido producido.

La primera línea: p.Arg333Trp habla de la proteína para la que está codificada (la "p" es la abreviatura de proteína). En el caso de esta variante particular, la mutación da como resultado la producción del aminoácido triptófano (abreviado Trp) en lugar de arginina (abreviado Arg) en la posición 333. La abreviatura se escribe (p = proteína). (Aminoácido correcto, en este caso Arg o arginina) (ubicación de la mutación, en este caso 333) (aminoácido real, en este caso Trp o triptófano).

La segunda línea (CGG> TGG) significa que este paciente tiene la secuencia de nucleótidos TGG en lugar de CGG (que es la secuencia normal). La secuencia de TGG codifica el triptófano, lo que explica por qué tiene ese aminoácido en lugar de arginina (que está codificada por CGG). El signo ">" significa que es un reemplazo. Si hay un signo "_" significa que se trata de una cancelación. La tabla muestra cómo estas tres secuencias de nucleótidos, o "codones de ADN", codifican los aminoácidos.

La última línea c.997C> T explica la mutación en el ADN codificante (el ADN codificante es lo que codifica la proteína, descrita en la primera línea). Este informe dice que el nucleótido citosina (abreviado como C) se reemplaza con timina (abreviado como T) en el número de nucleótido (o posición) 997. Es por eso que las letras son TGG en lugar de CGG en la secuencia que se muestra en la línea 2, arriba.

Únase a la base de datos de variantes y acceda a la información de las variantes

Los datos sobre las variantes conocidas de KCNQ2 se recopilan en la base de datos RIKEE, que es mantenida por Baylor College of Medicine. Haga clic en este enlace para obtener más información de RIKEE.org

CAUSA

El gen KCNQ2

El gen que está alterado en pacientes con encefalopatía epiléptica y del desarrollo KCNQ2 (KCNQ2) es el gen de un canal de potasio dentro del cerebro, ubicado en el brazo largo del cromosoma 20, en la posición 13.3 (20p13.3).

El gen KCNQ2 pertenece a una familia de otros genes de canales iónicos y, a veces, se abrevia como Kv7.2. Los canales de iones son poros en la membrana celular, alrededor del exterior de las células, con puertas que permiten que los átomos cargados (iones) entren y salgan de las células. Estos iones juegan un papel clave en la capacidad de una célula para generar y transmitir señales eléctricas.

Los genes de los canales iónicos comparten propiedades importantes y se nombran para reflejarlas. "K" es el símbolo químico del potasio, que es un ion con carga positiva. CN es una abreviatura de canal. El gen KCNQ2 es el segundo miembro de la subfamilia Q, lo que indica que el canal depende del voltaje. Estar energizado significa que el canal se abre y se cierra en función de la carga en el entorno de la celda. Las mutaciones en el gen KCNQ2 causan un espectro de enfermedades que van desde convulsiones benignas en la infancia hasta encefalopatía epiléptica del desarrollo. Es probable que estas diferencias se basen en el grado de disfunción del canal de potasio. Las mutaciones que causan encefalopatía se encuentran típicamente en una de varias áreas particulares. Sin emabargo,

KCNQ2 es una enfermedad autosómica dominante. La mayoría de las enfermedades genéticas están determinadas por el estado de dos copias de un gen, una recibida del padre y la otra de la madre. Las enfermedades genéticas dominantes ocurren cuando solo se necesita una copia de un gen anormal para causar una enfermedad en particular.

El gen anormal puede heredarse de uno de los padres o puede ser el resultado de una nueva mutación (cambio genético o mutación de novo) en el individuo afectado. Si uno de los padres es portador del gen, el riesgo de transmitir el gen anormal de un padre afectado a su descendencia es del 50% por cada embarazo. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres. En algunas personas, el trastorno se debe a una nueva mutación genética (de novo) que se produce en el óvulo o el esperma. En tales situaciones, el trastorno no se hereda de los padres.

La mayoría de los casos de encefalopatía epiléptica y del desarrollo KCNQ2 ocurren de novo (causada por una mutación espontánea y no heredada de uno de los padres). Sin embargo, una pequeña cantidad de pacientes con KCNQ2 heredaron el gen mutado de uno de sus padres. En muchos de estos casos, el padre puede tener pocos o ningún síntoma de la enfermedad, en comparación con el niño, porque solo unas pocas células en el cuerpo del padre contienen una copia del gen afectado, en una condición conocida como mosaicismo. Un padre que es un mosaico de la mutación KCNQ2 puede tener suficientes copias del gen KCNQ2 que funcionan correctamente (y, por lo tanto, suficientes canales de potasio formados correctamente) para no mostrar síntomas clínicos, pero la mutación puede transmitirse a un niño que luego puede ser portador de la enfermedad. gen mutado en todas sus células.

Poblaciones afectadas

KCNQ2 afecta a hombres y mujeres por igual y afecta a personas de origen étnico por igual. Los casos a menudo no se diagnostican o se diagnostican erróneamente, lo que dificulta determinar la verdadera frecuencia del trastorno en la población general. Además, el descubrimiento relativamente reciente de este trastorno significa que hay pacientes mayores en la comunidad que no han sido evaluados o que han recibido otro diagnóstico erróneo.

Varios investigadores han intentado determinar la frecuencia de este trastorno mediante la prueba de grupos de niños con trastornos convulsivos no diagnosticados que comparten algunas de las características de KCNQ2 (inicio neonatal, encefalopatía epiléptica). En un grupo de 84 pacientes con convulsiones neonatales o infantiles tempranas y deterioro del desarrollo asociado, se identificaron mutaciones en KCNQ2 en 11 pacientes (13%). En otro grupo de 239 pacientes con encefalopatía epiléptica de la primera infancia (EIEE), 12 pacientes (5%) tenían mutaciones en el gen KCNQ2. KCNQ2 es poco común y representa aproximadamente el 10% de los pacientes con encefalopatía epiléptica que comienza en los primeros tres meses de vida; sin embargo, la incidencia de KCNQ2 es de aproximadamente 2.8 / 100,000 nacidos vivos (o más de 3,000 casos nuevos por año en todo el mundo), que es aproximadamente la mitad del número de nacimientos con síndrome de Dravet.

Dolencias relacionadas

Los síntomas de los siguientes trastornos pueden ser similares a los de KCNQ2. Las comparaciones pueden ser útiles para un diagnóstico diferencial:

La epilepsia es un grupo de trastornos neurológicos caracterizados por descargas eléctricas anormales en el cerebro. Se caracteriza por pérdida del conocimiento, convulsiones, espasmos, confusión sensorial y trastornos del sistema nervioso autónomo. Hay muchos tipos diferentes de epilepsia y convulsiones y, a menudo, se desconoce la causa exacta. (Para obtener más información sobre este trastorno, elija "epilepsia" como término de búsqueda en la base de datos de enfermedades raras). La epilepsia puede ocurrir como un síntoma de muchas enfermedades genéticas. Las enfermedades genéticas comúnmente asociadas con la epilepsia incluyen el síndrome de Rett, el síndrome de Angelman, el síndrome de Dravet, el síndrome de Lennox-Gastaut y el síndrome de West.

El síndrome de Ohtahara (OS), a veces denominado encefalopatía epiléptica de la primera infancia (EIEE), es un tipo raro de epilepsia que suele ocurrir durante los primeros 1-3 meses de vida. Se caracteriza por frecuentes crisis tónicas que son difíciles de tratar. Las convulsiones tónicas aparecen como rigidez de una extremidad o del cuerpo. El trastorno también se caracteriza por un electroencefalograma (EEG) gravemente anormal llamado "supresión de ráfagas" en el que períodos cortos de actividad cerebral anormal están separados por varios segundos de quietud. El síndrome de Ohtahara se considera una encefalopatía epiléptica porque se cree que esta actividad cerebral anormal contribuye a las alteraciones cognitivas y conductuales asociadas con el trastorno. La mayoría de los niños desarrollarán tipos adicionales de convulsiones, como espasmos infantiles, o recibirán un diagnóstico adicional de síndrome de Lennox-Gastaut a medida que crezcan. Hay muchas causas de este síndrome epiléptico, incluidos trastornos metabólicos, malformaciones o lesiones cerebrales genéticas y estructurales. Las mutaciones de KCNQ2 son una de las causas de los síntomas del síndrome de Ohtahara.

El síndrome de Lennox-Gastaut (LGS) es un tipo raro de epilepsia que generalmente ocurre en la infancia o la niñez temprana. El trastorno se caracteriza por episodios frecuentes de perturbaciones eléctricas no controladas en el cerebro (convulsiones) y, en muchos casos, retrasos en la adquisición de habilidades que requieren la coordinación de la actividad mental y muscular (retraso psicomotor). Las personas con el trastorno pueden experimentar diferentes tipos de convulsiones, incluidos ataques de caída, convulsiones tónicas, ausencia y convulsiones. El síndrome de Lennox-Gastaut puede deberse a una serie de trastornos o afecciones subyacentes diferentes o estar asociado a ellos, incluidas mutaciones en el gen KCNQ2. (Para obtener más información sobre este trastorno, elija "Lennox-Gastaut" como término de búsqueda en la base de datos de enfermedades raras).