Sinonimi

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• Encefalopatia epilettica neonatale correlata a KCNQ2

• Encefalopatia epilettica infantile precoce 7 (EIEE7)

• Epilessia KCNQ2

• KCNQ2 Encefalopatia

• Encefalopatia epilettica KCNQ2

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Disturbi correlati

• Convulsioni / convulsioni neonatali familiari benigne (BFNC / S)

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La scoperta del gene KCNQ2

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La storia dell'identificazione dell'encefalopatia epilettica ed evolutiva KCNQ2 come disturbo identificabile inizia con l'identificazione e la caratterizzazione di un altro disturbo correlato, l'epilessia neonatale familiare benigna (BFNE). Questa condizione è stata inizialmente descritta come una sindrome nel 1964 dai medici Rett e Teubel. Hanno segnalato una famiglia con otto individui affetti su 3 generazioni. Il bambino più giovane ha avuto l'insorgenza di convulsioni a 3 giorni di età descritte come eventi tonico-clonici che si verificano più volte al giorno. Gli EEG erano normali tra le crisi e i bambini si sono sviluppati in modo appropriato dopo la cessazione delle crisi. Questo di solito è successo più tardi durante l'infanzia. Nei vent'anni successivi furono descritte altre famiglie con storie simili. In alcuni casi, le convulsioni persistettero in età avanzata, ma i risultati furono altrimenti favorevoli. Il pattern di ereditarietà è stato determinato come autosomica dominante (vedere ilSezione Popolazioni interessate per ulteriori spiegazioni) e test genetici hanno collegato la malattia al braccio lungo del cromosoma 20 (vedere la sezione Cause per ulteriori definizioni). Nel 1998, i ricercatori hanno identificato un gene nella regione che sembrava simile nella struttura a un canale del potassio all'interno del cuore. Questo nuovo gene è stato chiamato, secondo la convenzione, KCNQ2. Successivamente, sono state identificate diverse famiglie in cui gli esiti non erano benigni, avendo o convulsioni persistenti che non rispondevano ai farmaci, compromissione dello sviluppo o entrambi. Ciò ha spinto un gruppo di ricercatori a sottoporre a screening i pazienti con gravi sindromi di epilessia neonatale per le mutazioni in KCNQ2. Otto casi sono stati identificati da quel gruppo di 80 pazienti, con quei bambini che condividono molte caratteristiche. Dal momento chedocumento iniziale  nel 2011, molte più persone sono state diagnosticate e la sindrome è stata ulteriormente definita.

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Segni e sintomi

Encefalopatia epilettica e dello sviluppo KCNQ2 (KCNQ2) si presenta tipicamente con convulsioni nella prima settimana di vita. Le convulsioni appaiono come irrigidimento del corpo (tonico) spesso associato a spasmi e cambiamenti nella respirazione o nella frequenza cardiaca. Le crisi sono generalmente abbastanza frequenti (molte al giorno) e spesso difficili da trattare. In genere, le convulsioni sono associate a modelli anomali di onde cerebrali sull'EEG durante questo periodo. Le crisi in KCNQ2 spesso si risolvono entro mesi o anni, ma i bambini hanno un certo grado di compromissione dello sviluppo che coinvolge uno o più domini (motore, sociale, linguaggio, cognizione). Esiste un'ampia variabilità nei sintomi dei pazienti con diagnosi di KCNQ2. Alcuni hanno un'attività convulsiva molto limitata o assente e la compromissione dello sviluppo può variare da lieve a grave, a seconda di una serie di fattori diversi. caratteristiche autistiche o altre comorbidità.

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KCNQ2 e sequestri

Le convulsioni sono uno dei tratti distintivi di KCNQ2.   Quasi tutte le persone affette da KCNQ2 sperimentano convulsioni nei primi giorni di vita. Questo è molto spesso il sintomo che porta al test che porta a una diagnosi di KCNQ2.   In seguito a questo periodo neonatale precoce, c'è un'ampia variabilità nell'attività di crisi che ogni paziente sperimenta.   Molti pazienti sono in grado di ottenere un buon controllo delle crisi con i farmaci disponibili, mentre alcuni hanno convulsioni refrattarie che sono difficili da controllare e continuano nella vita successiva. Alcuni vedono che le convulsioni si dissipano presto dopo l'attività convulsiva iniziale. Anche per coloro le cui convulsioni si risolvono durante i primi anni di vita, molti continuano a essere a rischio di convulsioni febbrili o sporadiche anche quando sono più grandi.

Ci sono vari tipi di crisi vissute da quelli con KCNQ2. Le classificazioni delle crisi utilizzate dagli esperti sono state recentemente aggiornate e sono descritte nell'immagine allegata.

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KCNQ2 e autismo

Molti bambini con diagnosi di KCNQ2 mostrano anche sintomi di autismo, come risultato dell'impatto di KCNQ2. Oltre alle disabilità cognitive e dello sviluppo generali che colpiscono quasi tutti quelli con KCNQ2, molti bambini mostrano anche movimenti ripetitivi, scarso contatto visivo, autolesionismo, sensibilità al suono o altri sintomi associati all'autismo. Pertanto, le terapie note per essere efficaci per il trattamento dell'autismo possono essere utili. SimmonsVIP, uno dei leader nella ricerca genetica relativa all'autismo, sta ricercando KCNQ2 come una delle cause genetiche dell'autismo.

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Diagnosi di KCNQ2

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Test clinici e valutazioni di work-up

EEG: uno dei primi passi nella valutazione delle crisi è caratterizzare i modelli di attività cerebrale associati alle crisi. Questo viene fatto eseguendo un elettroencefalogramma o EEG. Questo è un mezzo indolore e non invasivo per registrare i modelli di attività elettrica del cervello. Gli elettrodi posizionati sul cuoio capelluto raccolgono e registrano le onde elettriche durante i periodi di attività, sonno e convulsioni. KCNQ2 è spesso associato a un pattern di soppressione burst su EEG ma può avere altre anomalie aspecifiche e l'EEG non è tipicamente normale tra le crisi, a differenza di BFNE, in cui l'EEG può normalizzarsi.

Quando le crisi sono presenti nell'infanzia, ci sono una serie di potenziali cause che i medici e gli assicuratori potrebbero dover escludere prima di proseguire i test genetici. Questo spesso dipende dalla presentazione e da altri fattori clinici. I test che possono essere eseguiti includono valutazioni per infezioni, disturbi elettrolitici, disturbi metabolici e problemi strutturali nel cervello.

MRI: la risonanza magnetica per immagini (MRI) è una tecnica radiologica che produce immagini dettagliate di sezioni trasversali o sezioni del cervello utilizzando un campo magnetico. Le immagini possono fornire informazioni riguardanti eventuali malformazioni delle strutture cerebrali o altri tipi di lesioni comunemente osservate nell'epilessia. Le malformazioni del canale del potassio causate dalla mutazione KCNQ2 sono troppo piccole per essere rilevate con una risonanza magnetica.

Test genetici: la diagnosi di KCNQ2 viene infine effettuata mediante test genetici molecolari. ciò può essere fatto esaminando solo il gene del canale del potassio o mediante un test genetico che cerchi mutazioni in un certo numero di geni associati all'epilessia nell'infanzia, o persino l'intero genoma o l'intero esoma, che schermano tutti o quasi tutti i geni.

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Terapie standard

Le decisioni terapeutiche possono richiedere gli sforzi coordinati di un team di specialisti. Pediatri, neurologi, pediatri dello sviluppo e / o altri professionisti sanitari possono aver bisogno di pianificare in modo sistematico e completo il trattamento di un bambino affetto.

In alcuni casi, è possibile che il trattamento con farmaci anticonvulsivanti possa aiutare a ridurre o controllare vari tipi di attività convulsiva associata a KCNQ2. I farmaci anticonvulsivanti hanno molti meccanismi d'azione diversi e non è del tutto chiaro quali farmaci siano i migliori per KCNQ2. Alcuni rapporti suggeriscono che i bambini rispondono meglio ai farmaci che influenzano il modo in cui gli ioni sodio o potassio fluiscono nelle cellule nervose; tuttavia, il numero di bambini valutati in questi studi potrebbe essere troppo piccolo per trarre queste conclusioni. In pratica, le crisi vengono trattate con un'ampia gamma di farmaci diversi, il più delle volte in combinazione, nei bambini con KCNQ2. Se le convulsioni non rispondono ai farmaci, possono essere presi in considerazione altri trattamenti tra cui diete, dispositivi e interventi chirurgici specializzati.

 

Genetica in KCNQ2

KCNQ2 è causato da una mutazione del gene KCNQ2, situato sul cromosoma 20.

Cromosomi: i cromosomi si trovano nel nucleo delle cellule umane e trasportano le informazioni genetiche per ogni individuo. Le cellule del corpo umano normalmente hanno 46 cromosomi in ogni cellula. Le coppie di cromosomi umani numerate da 1 a 22 sono chiamate autosomi, oltre ai cromosomi sessuali, che sono designati X e Y (i maschi hanno un cromosoma X e uno Y e le femmine hanno due cromosomi X). Ogni cromosoma ha un braccio corto designato "p" e un braccio lungo designato "q". Ogni cromosoma è ulteriormente suddiviso in molte bande numerate. Ad esempio, "cromosoma 11p13" si riferisce alla banda 13 sul braccio corto (p) del cromosoma 11. Le bande numerate specificano la posizione delle migliaia di geni presenti su ciascun cromosoma.

Geni:Ogni cromosoma contiene migliaia di geni e ciascuno di questi geni contiene il codice con le "istruzioni" per tutti i componenti del corpo umano. Ogni gene è un segmento di DNA con le istruzioni per un particolare componente. Nel caso di KCNQ2, c'è un errore nel codice nel gene KCNQ2. Questo errore può essere ereditato da un genitore o verificarsi spontaneamente. Nei casi in cui la mutazione è ereditata, solo un genitore può aver portato la mutazione affinché possa essere vista nel bambino. In alcuni casi, il genitore potrebbe non aver mai manifestato i sintomi della malattia, se la mutazione è solo su una piccola porzione delle cellule del genitore, ma il bambino potrebbe avere la mutazione in molte più cellule, portando alla malattia sintomatica. In molti casi, la mutazione in KCNQ2 non è ereditata ed è chiamata "de novo". Mutazioni de novo nel gene KCNQ2 si verificano quando i geni vengono copiati più e più volte mentre le cellule si dividono subito dopo il concepimento. Quando i geni vengono copiati, a volte c'è un errore casuale nel codice genetico, come un "errore di battitura". Questo errore può essere la cancellazione di una delle "lettere" nel codice, o può essere una sostituzione di una "lettera" errata nel codice.

Nucleotidi: i geni sono costituiti da nucleotidi. I geni portano il codice per creare il corpo umano usando sequenze di nucleotidi. Ci sono circa 3 miliardi di nucleotidi che compongono il DNA di un essere umano. Nella maggior parte dei casi di KCNQ2, c'è un errore solo in uno di questi 3 miliardi di nucleotidi, ma è in una posizione che codifica per una proteina critica.

Ci sono solo quattro nucleotidi utilizzati in tutto il codice genetico; sono citosina (C), timina (T), adenina (A) e guanina (G). Varie combinazioni di tre nucleotidi, a seconda di quali nucleotidi e in quale ordine, codificano per vari amminoacidi. Questi amminoacidi, a loro volta, sono i mattoni delle proteine. È in questo modo che i nucleotidi che costituiscono il codice dei geni, determinano quali proteine ​​si formano. Quando c'è un errore o una mutazione nella sequenza dei nucleotidi, la proteina risultante è malformata. Nel caso di KCNQ2, la mutazione (l'errore in cui è presente il nucleotide) è nella sequenza del DNA che codifica per KCNQ2, o il canale del potassio. Poiché il canale del potassio è importante per il cervello che invia segnali in tutto il corpo,

Guadagno o perdita di mutazioni funzionali: a seconda di dove si trova l'errore e qual è l'errore (quale nucleotide è sostituito o mancante), la mutazione può comportare una "perdita di funzione" del canale del potassio (essendo chiuso più del dovuto essere) o avere un "guadagno di funzione" (essere aperti più di quanto dovrebbe essere). La stragrande maggioranza dei casi di KCNQ2 è dovuta a una perdita di funzione nel canale del potassio. Con una crescente comunità di pazienti che vengono diagnosticati e dati sulle varianti vengono raccolti, c'è una crescente comprensione di quali mutazioni, o varianti, causano un guadagno di funzione e quali causano una perdita di funzione. Capire se un paziente sta guadagnando o perdendo funzionalità può avere implicazioni per un corso di trattamento raccomandato, in particolare quando si stanno sviluppando terapie più mirate.

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Leggere il tuo rapporto genetico

La maggior parte delle famiglie riceve la notizia della

diagnosi di KCNQ2 del proprio figlio verbalmente da

un medico, spesso seguita da un rapporto scritto del

laboratorio che esegue il test.   Questo rapporto di

laboratorio conterrà informazioni sulla variante specifica

della mutazione KCNQ2 che può essere utile per

identificare potenziali trattamenti o possibili esiti.

Per spiegare cosa significano le informazioni,

utilizzeremo un esempio specifico tratto dal report

genetico GeneDx di un paziente.   Il rapporto dice:

p.Arg333Trp

(CGG> TGG)

c.997C> T

Il rapporto è scritto in un approccio "dall'alto verso il basso".   A partire dalla prima riga che descrive l'amminoacido (o blocco costitutivo della proteina che viene prodotto), la seconda riga che descrive qual è la sequenza di nucleotidi, che ha causato la produzione di quei particolari amminoacidi, e l'ultima riga che descrive il DNA codificante, che codici per i nucleotidi.   Tuttavia, in realtà, il processo avviene in ordine inverso, come descritto nella sezione Genetica in KCNQ2 . La mutazione entra in gioco con un errore in un nucleotide nel DNA codificante, con conseguente errore nella sequenza nucleotidica, con conseguente errore nell'amminoacido prodotto. 

La prima riga: p.Arg333Trp parla della proteina per cui è codificato (la "p" è l'abbreviazione di proteina). Nel caso di questa particolare variante, la mutazione determina la produzione dell'amminoacido triptofano (abbreviato Trp) al posto dell'arginina (abbreviato Arg) nella posizione 333.   L'abbreviazione è scritta (p = proteina). (Amminoacido corretto , in questo caso, Arg o arginina) (posizione della mutazione, in questo caso 333) (amminoacido effettivo, in questo caso Trp o triptofano).

La seconda riga (CGG> TGG) significa che questo paziente ha la sequenza di nucleotidi TGG al posto di CGG (che è la sequenza normale). La sequenza TGG codifica per il triptofano, il che spiega perché ha quell'amminoacido invece dell'arginina (che è codificata da CGG). Il segno ">" significa che è una sostituzione. Se è presente un segno "_" significa che si tratta di una cancellazione.   La tabella mostra come queste sequenze di tre nucleotidi, o "DNA Codons", codificano per gli amminoacidi. 

 

L'ultima riga c.997C> T spiega la mutazione nel DNA codificante (il DNA codificante è ciò che codifica per la proteina, descritto nella prima riga). Questo rapporto dice che la citosina nucleotidica (abbreviata in C) è sostituita con timina (abbreviata in T) al numero (o posizione) del nucleotide 997. Ecco perché le lettere sono TGG invece di CGG nella sequenza mostrata nella riga 2, sopra.

Partecipa al database delle varianti e accedi alle informazioni sulle varianti

I dati sulle varianti KCNQ2 note vengono raccolti nel database RIKEE, gestito dal Baylor College of Medicine. Fare clic su questo collegamento per ulteriori informazioni RIKEE.org

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CAUSA

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Il gene KCNQ2

Il gene che è alterato nei pazienti con encefalopatia epilettica ed evolutiva KCNQ2 (KCNQ2) è il gene per un canale del potassio all'interno del cervello, situato sul braccio lungo del cromosoma 20, in posizione 13.3 (20p13.3).

Il gene KCNQ2 appartiene a una famiglia di altri geni del canale ionico ed è talvolta abbreviato Kv7.2. I canali ionici sono pori nella membrana cellulare, intorno all'esterno delle cellule, con porte che consentono agli atomi caricati (ioni) di fluire dentro e fuori le cellule. Questi ioni svolgono un ruolo chiave nella capacità di una cellula di generare e trasmettere segnali elettrici.

I geni per i canali ionici condividono proprietà importanti e sono denominati per rifletterli. "K" è il simbolo chimico del potassio, che è uno ione caricato positivamente. CN è un'abbreviazione di canale. Il gene KCNQ2 è il secondo membro della sottofamiglia Q che indica che il canale è voltaggio-dipendente. Essere sotto tensione significa che il canale si apre e si chiude in base alla carica nell'ambiente nella cella. Le mutazioni nel gene KCNQ2 causano uno spettro di malattie che va dalle convulsioni benigne nell'infanzia all'encefalopatia epilettica dello sviluppo. Queste differenze sono probabilmente basate sul grado di disfunzione nel canale del potassio. Quelle mutazioni che causano l'encefalopatia si trovano tipicamente in una delle diverse aree particolari. Però,

KCNQ2 è una malattia autosomica dominante. La maggior parte delle malattie genetiche sono determinate dallo stato delle due copie di un gene, una ricevuta dal padre e l'altra dalla madre. Le malattie genetiche dominanti si verificano quando è necessaria solo una singola copia di un gene anormale per causare una particolare malattia.

Il gene anomalo può essere ereditato da uno dei genitori o può essere il risultato di una nuova mutazione (cambiamento genetico o mutazione de novo) nell'individuo affetto. Se uno dei genitori è portatore del gene, il rischio di trasmettere il gene anormale da un genitore affetto a una prole è del 50% per ogni gravidanza. Il rischio è lo stesso per maschi e femmine. In alcuni individui, il disturbo è dovuto a una nuova mutazione genetica (de novo) che si verifica nell'uovo o nello sperma. In tali situazioni, il disturbo non viene ereditato dai genitori.

La maggior parte dei casi di encefalopatia epilettica ed evolutiva KCNQ2 si verificano de novo (causati da una mutazione spontanea e non ereditati da un genitore). Tuttavia, un piccolo numero di pazienti affetti da KCNQ2 ha ereditato il gene mutato da un genitore. In molti di questi casi, il genitore può avere pochi o nessun sintomo della malattia, rispetto al bambino, perché solo alcune cellule nel corpo del genitore contengono una copia del gene affetto, in una condizione nota come mosaicismo. Un genitore che è un mosaico per la mutazione KCNQ2 può avere abbastanza copie correttamente funzionanti del gene KCNQ2 (e quindi abbastanza canali del potassio formati correttamente) da non mostrare sintomi clinici, ma la mutazione può essere trasmessa a un bambino che poi può portare il gene mutato in tutte le loro cellule.

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Popolazioni colpite

KCNQ2 colpisce allo stesso modo maschi e femmine e colpisce allo stesso modo individui di origini etniche. I casi spesso non sono diagnosticati o diagnosticati erroneamente, rendendo difficile determinare la vera frequenza del disturbo nella popolazione generale. Inoltre, la scoperta relativamente recente di questo disturbo significa che nella comunità esistono pazienti più anziani che non sono stati testati o che hanno ricevuto un'altra diagnosi errata.

Diversi ricercatori hanno tentato di determinare la frequenza di questo disturbo testando gruppi di bambini con disturbi convulsivi non diagnosticati che condividono alcune delle caratteristiche di KCNQ2 (esordio neonatale, encefalopatia epilettica). In un gruppo di 84 pazienti con crisi epilettiche neonatali o infantili precoci e compromissione dello sviluppo associata, sono state identificate mutazioni in KCNQ2 in 11 pazienti (13%). In un altro gruppo di 239 pazienti con encefalopatia epilettica infantile precoce (EIEE), 12 pazienti (5%) presentavano mutazioni nel gene KCNQ2. Il KCNQ2 è raro e rappresenta circa il 10% dei pazienti con encefalopatia epilettica con esordio nei primi tre mesi di vita; tuttavia, l'incidenza di KCNQ2 è di circa 2,8 / 100.000 nati vivi (o oltre 3.000 nuovi casi all'anno in tutto il mondo), che è circa la metà del numero di nascite della sindrome di Dravet.

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Disturbi correlati

I sintomi dei seguenti disturbi possono essere simili a quelli di KCNQ2. I confronti possono essere utili per una diagnosi differenziale:

L'epilessia è un gruppo di disturbi neurologici caratterizzati da scariche elettriche anomale nel cervello. È caratterizzato da perdita di coscienza, convulsioni, spasmi, confusione sensoriale e disturbi del sistema nervoso autonomo. Esistono molti tipi diversi di epilessia e convulsioni e la causa esatta è spesso sconosciuta. (Per ulteriori informazioni su questo disturbo, scegliere "epilessia" come termine di ricerca nel database delle malattie rare.) L'epilessia può manifestarsi come sintomo di numerose malattie genetiche. Le malattie genetiche comunemente associate all'epilessia includono la sindrome di Rett, la sindrome di Angelman, la sindrome di Dravet, la sindrome di Lennox-Gastaut e la sindrome di West.

Sindrome di Ohtahara (OS), a volte indicata come encefalopatia epilettica infantile precoce (EIEE) è un raro tipo di epilessia che in genere si manifesta durante i primi 1-3 mesi di vita. È caratterizzato da frequenti crisi toniche difficili da trattare. Le crisi toniche appaiono come irrigidimento di un arto o del corpo. Il disturbo è anche caratterizzato da un elettroencefalogramma gravemente anormale (EEG) chiamato "soppressione del burst" in cui brevi periodi di attività cerebrale anormale sono separati da diversi secondi di quiete. La sindrome di Ohtahara è considerata un'encefalopatia epilettica perché si ritiene che questa attività cerebrale anormale contribuisca ai disturbi cognitivi e comportamentali associati al disturbo. La maggior parte dei bambini svilupperà ulteriori tipi di crisi come gli spasmi infantili o riceverà un'ulteriore diagnosi di sindrome di Lennox-Gastaut man mano che crescono. Ci sono molte cause di questa sindrome epilettica tra cui disturbi metabolici, malformazioni o lesioni cerebrali genetiche e strutturali. Le mutazioni KCNQ2 sono una delle cause dei sintomi della sindrome di Ohtahara.

La sindrome di Lennox-Gastaut (LGS) è un raro tipo di epilessia che si manifesta tipicamente durante l'infanzia o la prima infanzia. Il disturbo è caratterizzato da frequenti episodi di disturbi elettrici incontrollati nel cervello (convulsioni) e, in molti casi, ritardi nell'acquisizione di abilità che richiedono il coordinamento dell'attività mentale e muscolare (ritardo psicomotorio). Gli individui con il disturbo possono sperimentare diversi tipi di convulsioni tra cui attacchi di caduta, convulsioni toniche, assenza e convulsioni. La sindrome di Lennox-Gastaut può essere dovuta o manifestarsi in associazione con una serie di diversi disturbi o condizioni sottostanti, comprese le mutazioni nel gene KCNQ2. (Per ulteriori informazioni su questo disturbo, scegliere "Lennox-Gastaut" come termine di ricerca nel database delle malattie rare.)